摘要: 喜树碱(CPT)是从喜树中提取分离的吲哚类生物碱，具有广谱抗肿瘤活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗。CPT存在水溶性差以及在人体生理环境下不稳定的缺陷，影响CPT在临床中的应用。CZ48(camptothecin-20-O-propionate)针对CPT的... 展开 喜树碱(CPT)是从喜树中提取分离的吲哚类生物碱，具有广谱抗肿瘤活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗。CPT存在水溶性差以及在人体生理环境下不稳定的缺陷，影响CPT在临床中的应用。CZ48(camptothecin-20-O-propionate)针对CPT的缺陷设计的20位羟基丙酸酯衍生物，CZ48可保证CPT活性结构并降低毒性。本研究设计了 CZ48共溶剂给药体系，并将之用于大鼠血浆药代动力学研究，为CZ48进一步开发研究提供基础数据，主要的实验结果如下: 利用FDA批准的药物非活性成分数据库筛选了适合静脉给药的共溶剂，考察CZ48的溶解度，通过对共溶剂的初步筛选，选定PEG 400、聚氧乙烯35蓖麻油(CrEL)和DMSO为共溶剂给药体系组分。 结合伪三元相图筛选组分的静脉给药使用范围，在此基础上利用星点设计-效应面法通过数学模型以及效应面比较对体系进行优化，确定CZ48共溶剂给药体系的处方组成:F1(CZ48 0.1 mg/mL、CrEL 6.5％、PEG 400 27.5％和 DMSO 6％)、F2(CZ48 0.2 mg/mL、CrEL 6.5％、PEG 400 37.5％和 DMSO 6％)。 体外稳定性研究表明，在4℃条件下CZ48浓度在共溶剂体系中可保持稳定30天，室温条件下CZ48浓度于第11天开始降低，40℃条件下CZ48浓度从第4天骤降。体外溶血实验研究表明，CZ48共溶剂给药体系未引起溶血现象，溶血率均低于5％。 静脉和口服给药后CZ48体内药代动力学研究结果表明，CZ48共溶剂给药体系适用于大鼠静脉给药，动力学参数符合静脉给药特点，给药后的CZ48和CPT的AUC0-4h分别为 120.65±30.52 h·ng·mL-1 和 5.73±0.81 h·ng·mL-1。口服给药 200 mg/kg CZ48,半衰期和平均滞留时间均得到延长。根据以静脉给药后的大鼠AUC(0-t)为参比，计算出CZ48的口服生物利用度仅为0.01％。 收起