摘要: 与块体或颗粒状的材料相比，可塑形材料如可注射、可3D打印材料因其可根据不规则形状进行填充或定制，在生物医药领域具有更广泛的应用价值。可注射材料操作简单，适合小范围的填充。而对于大范围的填充，3D打印材料可根据需求定制支架的形状与孔隙结... 展开 与块体或颗粒状的材料相比，可塑形材料如可注射、可3D打印材料因其可根据不规则形状进行填充或定制，在生物医药领域具有更广泛的应用价值。可注射材料操作简单，适合小范围的填充。而对于大范围的填充，3D打印材料可根据需求定制支架的形状与孔隙结构而更具优势，但其构建难度更大。海洋多糖如壳聚糖和海藻酸钠等具有良好的生物相容性、可降解性、粘弹性、易于化学修饰以及与细胞外基质相似的结构特性，在构建可塑形材料方面极具优势。然而，单一海洋多糖制备的可塑形材料还存在注射性/打印性能不足、机械强度不够、制备过程复杂等问题。锂皂石具有纳米片层结构和电荷异质等特性，逐渐被用于调控海洋多糖基材料的可塑形性能和机械性能。在现有研究中，锂皂石需要较高含量才能显著改善海洋多糖的可塑形性能和机械性能，易引发安全风险。本论文通过调控海洋多糖的分子结构及其与锂皂石的相互作用，分别构建出低锂皂石含量（≤2%）的可注射水凝胶、可3D打印水凝胶，以及3D打印后可二次形变的矿物基材料等可塑形海洋多糖/锂皂石纳米复合材料，主要的研究内容及结论如下： 1.可注射邻苯二酚化壳聚糖/锂皂石纳米复合水凝胶的制备及性能研究 以壳聚糖为原料制备了邻苯二酚化壳聚糖（CC），并与锂皂石（LAP）进行分子水平的复合，进一步经过高碘酸钠氧化，构建了可注射、可粘附、抗菌和抗氧化的CC/LAP（OCCL）纳米复合水凝胶。对CC的抗氧化性能进行考察，发现其抗氧化性能与取代度呈正相关。通过考察LAP的加入量对纳米复合水凝胶氧化过程及机械性能的影响，发现LAP提供的限域效应以及碱性环境使CC上的邻苯二酚基团有限氧化，同时其带负电与正电的CC存在静电作用，使得凝胶内部形成了物理化学作用。当LAP的含量为0.5%时，该复合凝胶具有较高的粘合强度（49.8kPa），更快的胶凝时间（449s）以及更强的羟基自由基清除能力（70.1%），使其可注射到多种材料中并进行粘附。对OCCL纳米复合水凝胶的体外降解能力进行了探究，证明其具有生物可降解性（28d降解率为31.4%）。进一步地，对该纳米复合水凝胶的抗菌性能进行研究，发现其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最高杀灭率可达99.7%和99.6%。此外，体外细胞实验初步证明，该纳米复合水凝胶具有良好的生物相容性。本研究为多功能、可注射材料的开发提供了新思路。 2.可注射甲基丙烯酰化羟丙基壳聚糖/锂皂石纳米复合水凝胶的制备及性能研究 与上述不能精确控制成胶时间的水凝胶相比，光交联水凝胶由于具有时空精确可控而更具实际操作性。为此，本章节以带正电荷的羟丙基壳聚糖为原料制备了可在紫外照射下交联的甲基丙烯酰化羟丙基壳聚糖（HM），与LAP复合后构建了一种可光交联、可注射、软而韧的HM/LAP（HML）纳米复合水凝胶。通过实验和模拟计算研究HM与LAP自组装成纳米颗粒的机理，推测静电和氢键作用是自组装的主要驱动力。采用冷冻扫描电镜观察，发现HML纳米复合水凝胶具有由纳米颗粒之间串联形成的类胶原蛋白原纤状网络。当LAP的含量为0.5%时，水凝胶具有低硬度（G’＜2kPa）、高抗压强度（709kPa）和优异的抗溶胀性能（在磷酸盐缓冲溶液PBS中24h的溶胀率仅为1.07）。此外，为了实现水凝胶可3D打印，探讨了纳米复合水凝胶加工成微凝胶的条件，并对微凝胶的3D打印性能、流变性能以及二次交联后凝胶支架的机械性能进行考察，结果表明这种加工方法可获得结构稳定（抗压强度＞150kPa）的3D打印水凝胶。同时，细胞毒性测试证明了该复合水凝胶具有良好的生物相容性。本研究为抗溶胀、软而韧的可注射材料开发提供了新策略。 3.3D打印甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖/锂皂石纳米复合水凝胶的制备及性能研究 上述研究虽然可以将水凝胶加工成微凝胶后可3D打印，但是其制备步骤复杂且打印性有待进一步提高。为此，本章节以两性聚电解质羧甲基壳聚糖为原料制备了可在紫外照射下交联的甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖（CM），与LAP复合后构建了可直接3D打印的新型水凝胶墨水，经光交联后可获得CM/LAP（CML）纳米复合水凝胶。探讨了LAP加入量对凝胶墨水流变性能、最大注射长度以及3D打印性能的影响，结果表明LAP含量的增加可提高CML墨水的剪切稀化性能、弹性以及形状保真能力。进一步通过实验和模拟计算证明，这种打印性能优异的3D打印墨水是由CM上的氨基、羧基以及甲基丙烯酰基与LAP通过静电和氢键等物理作用形成的。当LAP含量为1.5%时，CML墨水的打印性能最佳，其弹性高（Tanδ＜0.1）并具有高的形状保真能力（~1.0），可直接打印小口径（内径＜500μm）的微管以及大尺寸（高度＞2cm）的精细复杂结构，不需要其他辅助手段。进一步地，对光交联后CML纳米复合水凝胶的机械性能、抗溶胀性能、体外降解能力以及生物相容性进行了探究，结果表明，该纳米复合水凝胶具有良好的抗压强度（186.0kPa）、抗溶胀性（在PBS中的溶胀率＜1.1）、可降解性（28d降解率为24.5%）和细胞相容性。本研究为制备简便、打印性能优异且打印范围广泛的3D打印水凝胶墨水的开发提供了新方法。 4.3D打印海藻酸钠/锂皂石/磷酸钙骨水泥复合支架的制备及其性能研究 与水凝胶相比，矿物基支架在机械性能上更具优势，更适合用于硬组织。为此，本章节以阴离子多糖海藻酸钠/LAP复合材料为液相，α-磷酸三钙（α-TCP）为骨水泥固相，利用海藻酸钠可与Ca2+交联的特性，开发了一种3D打印后可二次形变的骨水泥墨水，用于复杂形状和结构的骨水泥复合支架的构建。探究了LAP的加入量对骨水泥墨水流变性能及打印性能的影响，结果表明，当液相中LAP含量为2%时，骨水泥墨水具有最佳的3D打印性能、高的形状保真度（~1.0）和打印大尺寸复杂结构（高度＞8mm）的潜力。同时，采用凝固时间、XRD、SEM等方法测试LAP和Ca2+处理对α-TCP的水化影响，结果表明这种制备方法延缓了α-TCP早期的水化过程以实现3D打印，但不影响最终的水化产物。然后，对Ca2+处理后的柔性支架进行研究，考察了其柔性在二次加工（弯曲、折叠、扭曲、扎孔、模具定型）方面的应用。此外，对该复合支架的机械性能进行考察发现，随着LAP的加入，骨水泥的压缩强度从11.4MPa提高到17.9MPa。这些结果表明，本研究实现了骨水泥的3D打印及印后二次形变，为骨水泥支架的加工制造提供了新方向。 5.海藻酸钠/锂皂石辅助制备具有复杂结构的3D打印生物活性陶瓷支架及性能研究 上述研究开发了一种利用Ca2+固化以获得柔性从而实现印后二次形变的加工策略，为了考察这种加工策略在生物活性陶瓷中的适用性，本章节将海藻酸钠/LAP复合材料与镁黄长石（AKT）结合，制备强度更高的生物活性陶瓷复合支架。通过考察该墨水的流变性能、3D打印性能、以及其Ca2+处理后的柔性分析发现，海藻酸钠/LAP复合材料可使AKT实现高保真度的3D打印，同时获得可二次形变的能力，用于复杂结构的构建。经过烧结发现，温度、LAP的加入量以及Ca2+处理均对生物活性陶瓷复合支架的力学性能以及微观结构产生影响。Ca2+可抑制晶粒生长限制陶瓷的致密化，而LAP一定程度上限制了Ca2+的内部渗透，获得了表面多孔、内部致密的微观结构并恢复了机械性能。此外，利用其柔性成功构建了含有三维互连通道的支架，在1250℃下烧结的支架表现出好的力学性能（5.37MPa）、丰富的微孔结构（66.5%）、可降解性能（40d降解率为34.88%）以及优异的体外矿化能力。结果表明，利用海藻酸钠/LAP复合材料可简便构建具有复杂形状与结构的骨水泥、生物活性陶瓷等矿物基材料，为个性化定制支架材料提供新的制备策略。 收起