摘要: 随着老龄化社会的不断发展，主要患者群体为老年人的阿尔兹海默病（AD）已成为影响重大的疾病之一。然而，AD的发病机理尚不明确，已上市的抗AD药物仅能减缓症状。因此，研发更加安全有效的抗AD药物迫在眉睫。研究表明，AD患者的大脑皮层及海马区具有... 展开 随着老龄化社会的不断发展，主要患者群体为老年人的阿尔兹海默病（AD）已成为影响重大的疾病之一。然而，AD的发病机理尚不明确，已上市的抗AD药物仅能减缓症状。因此，研发更加安全有效的抗AD药物迫在眉睫。研究表明，AD患者的大脑皮层及海马区具有高度表达的组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6），与一系列AD相关的过程，如tau蛋白过度磷酸化、Aβ聚集、神经炎症反应和氧化应激等密切相关，并且HDAC6抑制剂（HDAC6i）能够显著抑制这些病理生理过程。基于此，HDAC6目前已成为抗AD药物研究中的潜在靶点之一。 喹唑啉结构存在于众多天然产物化合物中，是其发挥活性的关键药效基团，结合选择性HDAC6i的经典设计思路，我们将4-苯基喹唑啉设计为HDAC6i的表面结合域（Cap），苄基为连接区（Linker），异羟肟酸结构为锌离子结合基团（ZBG），得到先导化合物4a。分子模拟结果显示：4a能够与HDAC6的催化位点有效结合。继而对4a的Cap及Linker进行衍生和改造，得到共计13个化合物，记为系列Ⅰ。随后，采取骨架迁移策略以打破喹唑啉环，得到7个系列Ⅱ和1个系列Ⅲ的化合物。HDAC6抑制活性测定发现：除系列Ⅲ外其余化合物均对HDAC6产生了不同程度的抑制作用，其中化合物4a和15b分别是系列Ⅰ和系列Ⅱ中选择性最为显著的化合物，其IC50低至2.36nM和2.12nM。并且初步的构效分析显示：Linker结构显著影响化合物对HDAC6的选择性。 为了探究化合物的神经保护作用，我们建立了经脂多糖（LPS）诱导的小鼠小胶质瘤细胞（BV-2）为体外神经炎症模型，对设计的HDAC6i的抗神经炎活性进行评价。首先，所有化合物在一定浓度范围内并未损伤BV-2的细胞活力；其次，以炎症标志物一氧化氮（NO）的释放量、促炎标记蛋白诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达情况为指标评价化合物的抗神经炎活性，结果显示：HDAC6抑制活性较强且选择性较低的化合物能够有效降低NO释放量；HDAC6抑制活性最强的4a和15b可显著降低iNOS的表达水平；最后，为了探索HDAC6抑制剂产生抗神经炎活性的分子机制，对4a和15b处理后的炎症模型中的HSP90乙酰化水平进行测定，显示其显著升高，结合文献调研，初步推测可能是由于乙酰化的HSP90调控iNOS的表达使HDAC6抑制剂产生抗神经炎活性。 综上，本论文将为基于HDAC6i的新型抗AD药物设计提供理论依据，对HDCA6i发挥抗神经炎等神经保护功能机制的深入探索提供思路。 收起