摘要: 与正常细胞相比，肿瘤细胞内的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平显著上升。为避免胞内过高活性氧水平引起的氧化应激损伤，肿瘤细胞的抗氧化系统水平会相应地上调以调节活性氧。因此，这种处于高水平的氧化还原稳态使肿瘤细胞对活性氧升高更... 展开 与正常细胞相比，肿瘤细胞内的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平显著上升。为避免胞内过高活性氧水平引起的氧化应激损伤，肿瘤细胞的抗氧化系统水平会相应地上调以调节活性氧。因此，这种处于高水平的氧化还原稳态使肿瘤细胞对活性氧升高更敏感，更容易受到外源性活性氧引起的损伤。选择性地提升肿瘤细胞内活性氧水平，已被证明是实现肿瘤细胞杀伤的一种有效策略。 近年来，随着纳米技术的快速发展，其在肿瘤活性氧调控中的应用潜力受到广泛关注。本论文围绕如何选择性调控肿瘤活性氧水平，设计了多种纳米体系用于增强肿瘤治疗的研究。本论文研究内容主要分为三个部分： 1.作为光动力疗法的基本组成部分，光敏剂在肿瘤组织中的分布与光动力疗效息息相关。我们提出了一种增强光敏剂肿瘤靶向和渗透的策略用于提升肿瘤细胞活性氧水平，实现肿瘤的高效治疗。将叠氮（N3）基团修饰的非天然糖（Ac4ManNAz）递送至肿瘤细胞，通过细胞的糖代谢工程将叠氮基团表达于肿瘤细胞的细胞膜上作为外源性配体，进而将二苯并环辛炔（DBCO）修饰的光敏剂Ce6（DBCO-Ce6）通过DBCO与N3之间的生物正交反应将光敏剂递送至肿瘤细胞。此外，通过细胞外囊泡的配体转运使叠氮基团在细胞间转运，实现远离血管肿瘤细胞的叠氮基团标记及光敏剂的有效递送，在激光照射下显著抑制了荷瘤小鼠的肿瘤生长。 2.基于肿瘤活性氧响应的刺激响应型聚合物在胞内的响应降解受限于内源性活性氧水平，我们构建了活性氧响应的具有循环放大降解性质的聚硫代缩醛（PEG-PTA1-MT）用于提升胞内活性氧水平并用于增强肿瘤免疫治疗。该聚合物由肉桂醛（CA）和ROS响应的硫代缩醛键（TA）组成，侧链修饰吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO-1）的抑制剂1-甲基-DL-色氨酸（1-MT）。该聚合物自组装的纳米颗粒（SANP1-MT）被肿瘤细胞摄取后，TA键发生ROS响应降解并释放CA，CA扰乱线粒体功能，进一步升高胞内ROS水平，实现聚合物的循环放大降解。同时，升高的活性氧水平打破细胞氧化还原稳态，诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD），侧基修饰的1-MT同时释放逆转肿瘤免疫抑制性微环境，协同增强了肿瘤免疫治疗效果。 3.进一步地，我们提出了协同干预肿瘤氧化还原稳态，有效提升肿瘤细胞活性氧水平的策略。以肉桂醛和二硫键为基本结构单元合成得到了树枝状聚合物pCASS-PEG，肉桂醛可引起胞内活性氧水平的升高，而二硫键通过与胞内谷胱甘肽（GSH）的置换反应降低胞内GSH含量，从而协同破坏细胞内氧化还原稳态，进而诱导肿瘤细胞产生ICD。此外，为抑制肿瘤细胞ICD负反馈调节引起的程序性死亡-配体1（PD-L1）上调，我们将该树枝状聚合物通过静电作用负载靶向PD-L1的小干扰RNA（siPD-L1），通过同时激活体内抗肿瘤免疫反应和抑制PD-1/PD-L1通路，实现了高效的肿瘤免疫治疗，并有效抑制了肿瘤转移。 总而言之，本论文构建了一系列调控肿瘤活性氧水平的纳米体系，提出了协同放大肿瘤氧化应激的治疗策略，发展了破坏肿瘤细胞内氧化还原稳态的多功能纳米材料，为纳米体系在肿瘤治疗中的应用提供了新思路。 收起