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国家工程技术图书馆
2022年11月29日
摘要: 肺癌是第二大最常见的癌症和死亡率最高的癌症,约占被诊断癌症的十分之一(11.4%),占死亡人数的五分之一(18.0%)。在临床上,非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%,而肺腺癌(Lung adenocarcinoma,LUAD)是非小细胞肺癌最... 展开 肺癌是第二大最常见的癌症和死亡率最高的癌症,约占被诊断癌症的十分之一(11.4%),占死亡人数的五分之一(18.0%)。在临床上,非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%,而肺腺癌(Lung adenocarcinoma,LUAD)是非小细胞肺癌最常见的类型,占非小细胞肺癌患者的70%。“癌基因依赖性”的概念是指肿瘸细胞依赖于激活或过表达的癌基因的特异性活性。在肺癌中,主要的致癌驱动因素是EGFR和KRAS突变以及ALK重排,它们最常见于肺腺癌,为靶向治疗提供了优良的药物靶点。这些治疗方法提高了部分患者的生存率,但由于肿瘤异质性和肿瘤复发,肺腺癌患者总体治愈率并不乐观。因此,为肺腺癌患者探索新的生物标志物和药物靶点十分重要。 糖基化是所有真核细胞中最丰富、最多样的蛋白质翻译后修饰。这些单糖或聚糖与蛋白质的特定氨基酸连接,参与调节细胞内的代谢途径和重要过程,如细胞-细胞相互作用和细胞粘附。异常糖基化常发生在恶性肿瘤中,并参与肿瘤的发生和转移。唾液酸修饰是由九个碳单糖组成的带负电荷的唾液酸主要通过唾液酸转移酶通过α2,3-,α2,6-和α2,8连接的末端糖修饰。唾液酸转移酶主要由四个家族组成:ST3GAL、ST6GAL、ST6GALNAC和ST8Sia。其中ST3GAL家族蛋白主要定位于高尔基体,负责α2,3-连接的特异性唾液酸转移催化反应。由于催化底物不同,将其分为六个成员ST3GAL1-6。肿瘤细胞糖基端高度异常的唾液酸化有助于信号转导和免疫逃逸。在肿瘤微环境中,高度唾液酸修饰的肿瘤细胞可以通过与不同免疫细胞上的Siglec受体结合而与NK或T细胞结合。同时,一些关键信号通路因子如TNFR1和TGF-β1的异常唾液酸化也可促进肿瘤的进展。此外,唾液中Lewis X抗体和Lewis抗原的合成也促进了肿瘤的侵袭和转移。然而,唾液酸化对肺腺癌细胞肿瘤进展的调节尚不清楚。在我们之前的研究中,我们发现ST3GAL6可以促进膀胱癌的进展。我们因此提出了科学问题:ST3GAL家族是否参与了肺腺癌的肿瘤发展过程。 我们首先系统地在Oncomine、TCGA和GEO数据库中调查了ST3GAL家族成员的表达水平与LUAD患者的临床相关性。在六个ST3GAL家族成员中,我们发现在Oncomine、TCGA-LUAD和GSE68465数据集中都显示与正常肺组织相比,LUAD样本中ST3GAL6发生下调。并且,ST3GAL6的下调与LUAD样本的分级、组织学亚型呈显著负相关,预示着临床预后不佳。进而探索ST3GAL6在肺腺癌可能的工作机制,通过蛋白质互作分析发现ST3GAL6和EGFR之间存在关联。通过进一步的细胞实验,结果显示,ST3GAL6的敲降促进了肺腺癌细胞A549和HCC827中EGFR/MAPK信号通路激活,伴随着基质金属蛋白酶2和9的表达水平升高,进而促进肿瘤细胞侵袭。此外,ST3GAL6的反义长链非编码RNA ST3GAL6-AS1在mRNA水平上正向调节ST3GAL6,并与ST3GAL6在预测LUAD患者的预后上表现一致,都显示其在肺腺癌中的低表达与LUAD患者更差的预后相关,推测ST3GAL6-AS1可能对ST3GAL6有调节作用。通过细胞实验验证发现ST3GA6-AS1的下调同样导致A549和HCC827中EGFR/MAPK信号通路激活,并促进瘸细胞的侵袭性,进而证明了ST3GAL6-AS1在肺腺癌细胞中正调控ST3GAL6的表达。 基于上述结果,我们认为,ST3GAL6-AS1调节的唾液酸转移酶ST3GAL6在LUAD患者中常常表现出表达下调,并负调节EGFR/MAPK信号传导促进癌细胞侵袭,可作为LUAD患者有希望的独立预后标志物。 收起
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