摘要: 癌症是全世界范围内威胁人类生命健康的重大疾病之一，其发生、发展和转移涉及非常复杂的分子调控机制。microRNA(miRNA)是长度在19-24bp的短片段RNA，能够特异性结合到目标基因的3’UTR区域，调控靶基因的表达。越来越多的研究证实，miRNA-靶基因与癌... 展开 癌症是全世界范围内威胁人类生命健康的重大疾病之一，其发生、发展和转移涉及非常复杂的分子调控机制。microRNA(miRNA)是长度在19-24bp的短片段RNA，能够特异性结合到目标基因的3’UTR区域，调控靶基因的表达。越来越多的研究证实，miRNA-靶基因与癌症的发生和发展有着密切的关系。加深对癌症中miRNA-靶基因的研究，有助于我们更清楚的揭示癌症发生的内在分子机制。 本研究整合了TCGA数据库中11种常见癌症类型的miRNA和mRNA表达谱数据(11种癌症分别是膀胱癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌和甲状腺癌)，通过生物信息学分析方法，筛选出肿瘤组织中差异表达的miRNA和基因。然后，获得该癌症的miRNA-靶基因，进而分析和研究这些miRNA-靶基因分别在正常组织和肿瘤组织中的调控状态。最后，我们对在正常组织和肿瘤组织之间具有调控差异的miRNA-靶基因进行GO和KEGG功能注释。另外我们筛选出了癌症预后标志基因组合并对癌症患者进行了预后分析，该结果有助于对癌症患者的预后治疗。具体内容如下： (1)从TCGA数据库获取11种癌症的miRNA和mRNA表达谱数据，利用DESeq2分析工具进行差异分析，获得肿瘤组织中差异表达的miRNA和基因。筛选差异表达miRNA和基因的阈值为padj＜0.05和|log2FoldChange|＞1。结果表明，每种癌症类型中均有62～176个miRNA和1483～4875个基因在肿瘤组织中差异表达。整合全部11种癌症类型的差异表达miRNA和基因，我们总共筛选出496个差异表达的miRNA和12037个差异表达的基因，其中51.6%的miRNA和77.8%的基因在多种癌症类型中差异表达。有些基因甚至在全部11种癌症中差异表达，例如IBSP、TGFBR3、MIOX、MYBL2、E2F1和ASF1B等基因。另外，我们也发现了143个miRNA和4737个基因在不同的癌症类型中表现出不同的上/下调状态。例如MYBL在甲状腺癌中下调表达，但在另外10种癌症中却是上调表达。 (2)我们将差异表达的miRNA和基因与miRTarBase和miRecords两个数据库收集的经实验验证的miRNA-靶基因调控关系进行整合，获得每种癌症的miRNA-靶基因。分别计算miRNA-靶基因在正常组织样本和肿瘤组织样本间的皮尔逊相关系数。结果显示，在正常组织样本间强相关(皮尔逊相关系数＜-0.6，P＜0.05)的调控对和在肿瘤组织样本间强相关的调控对具有很大的差别。我们还发现，这些miRNA-靶基因在肿瘤组织样本间相比于在正常样本间广泛地表现出明显较低的相关性程度。 (3)为全面的揭示在正常组织中和肿瘤组织中调控差异的miRNA-靶基因的功能，我们利用DAVID数据库对其靶基因进行GO功能注释和KEGG通路富集分析。结果显示，这些靶基因主要参与细胞黏附、p53、MAPK和PI3K-Akt等与肿瘤发生、侵染、转移密切相关的关键信号通路。另外，我们以这些靶基因为候选基因进行基于Robust似然估计的生存分析，筛选出了预后标志基因组合。通过多变量Cox回归分析构建了构建风险方程式，进而根据风险因数将癌症患者分为预后高危组和低危组。K-M生存分析证明，高危组和低危组癌症患者的生存时间具有极显著的差异。 结论：我们对11种癌症的差异分析表明，每种癌症类型均有广泛的差异表达miRNA和基因，不同癌症类型之间具有巨大的异质性，同时也有一定的共性。miRNA-靶基因调控在正常组织和肿瘤组织间具有明显的差别，肿瘤组织样本间miRNA-靶基因的相关系数普遍小于它们在正常组织样本间的相关系数。对调控差异的miRNA-靶基因进行功能分析显示，在正常组织和肿瘤组织间具有调控差异的miRNA-靶基因对肿瘤的发生、转移以及癌症预后都具有重要作用。 收起