摘要: Krüppel样因子(Krüppel-likefactors，KLFs)是锌指转录因子家族的成员，它们参与多种细胞分子机制的调节，包括增殖、分化和凋亡等。同时，KLF7还参与感觉神经元和交感神经元的发育，促进神经元轴突的生长，维持神经系统的正常运转。已有研究证明自闭... 展开 Krüppel样因子(Krüppel-likefactors，KLFs)是锌指转录因子家族的成员，它们参与多种细胞分子机制的调节，包括增殖、分化和凋亡等。同时，KLF7还参与感觉神经元和交感神经元的发育，促进神经元轴突的生长，维持神经系统的正常运转。已有研究证明自闭症的相关表型与KLF7的单倍剂量不足有关，这同时导致癫痫和智力障碍与发育迟缓(ID/DD)在内的一部分神经性疾病，发病机制与基因的拷贝数变异(CNV)相关，而KLF7是相关基因之一。目前已有利用全身敲除KLF7的小鼠模型来研究KLF7在各项疾病中发挥的作用，然而缺失KLF7的纯合子小鼠在出生后2天内死亡率为97%，难以获得成熟的纯合子个体。 星形胶质细胞的功能异常则与神经系统疾病的发生有关。研究发现，在包括癫痫在内的一系列神经系统疾病的发病过程中，星形胶质细胞的细胞数量、形态以及功能等指标均发生一定程度的改变。因此，我们构建了在星形胶质细胞中特异性敲除KLF7的小鼠，该模式小鼠纯合子的存活率很高，因此我们得到了大量成熟的星形胶质细胞内缺失KLF7的纯合子个体。我们发现其在达到6月龄后出现明显的癫痫样行为，且随年龄增加病情加重。通过三室社交、Y迷宫，高架十字迷宫等行为学实验，我们发现，小鼠的行为异常还表现在其社交倾向减弱，有一定程度的过度活跃现象等，而癫痫被证明与自闭症谱系障碍有伴发关系。同时其情绪的发生也出现异常，具体表现在正常的焦虑与恐惧减弱等。 我们将敲除小鼠与同窝的野生型小鼠对比，进行基因通路富集分析，发现差异较大的基因主要富集于钙离子信号通路、苯丙胺成瘾途径和谷氨酸突触途径，我们对这些通路中的关键基因进行检测，发现离子型谷氨酸受体与代谢型谷氨酸受体均高表达，进一步确定了敲除小鼠有癫痫发生，电压依赖性钙通道蛋白表达的上升也从另一方面印证了这一观点。另外我们还发现敲除小鼠酪氨酸羟化酶表达发生变化，这提示该模式小鼠的行为异常可能是许多种疾病共同作用的结果，这也使我们更倾向于将癫痫归于自闭症谱系障碍的一种表现形式。 收起