摘要: 我研究所首次发现，去甲基斑蝥素(norcantharidin，NCTD，见图1)具有抗HIV活性，对感染HIV病毒的MT-4、CEM和H9/HIV-1IIIB三种不同的淋巴细胞传代细胞系均能显示出较好的抑制活性，而对细胞本身的毒性较低，显示出较高的选择性指数(SI)。另外，NCTD对... 展开 我研究所首次发现，去甲基斑蝥素(norcantharidin，NCTD，见图1)具有抗HIV活性，对感染HIV病毒的MT-4、CEM和H9/HIV-1IIIB三种不同的淋巴细胞传代细胞系均能显示出较好的抑制活性，而对细胞本身的毒性较低，显示出较高的选择性指数(SI)。另外，NCTD对病毒的逆转录酶、蛋白酶及整合酶均未显示活性，提示其作用机制与目前临床使用的抗HIV药物不同。此外NCTD还具有分子结构简单等优势，因此是一个理想的抗HIV先导化合物，对其进行结构修饰与优化，有可能获得活性高、毒性低、作用机制新颖的新型抗HIV候选药物。 为了初步探讨NCTD衍生物抗HIV活性的构效关系，寻找活性必需基团，获得活性更为优异且毒性降低的类似物，本论文以NCTD为先导化合物，在保持其双环[2.2.1]庚烷基本结构骨架的基础上，分别针对其五元酸酐环以及环上取代基进行了结构修饰，设计合成了14个NCTD衍生物，通过测定部分目标化合物的抗HIV-1活性，初步总结此类衍生物相应的构效关系如下： (1)饱和六元碳环结构为活性必需。在六元碳环的8，9位引入双键改变化合物的不饱和度，活性降低，同时毒性也减小； (2)7-位取代为氢原子时活性最好。7-位引入取代基，活性降低，同时毒性也减小； (3)五元酸酐环开环后，随着单酯基链长度的增加，活性均有不同程度的下降，毒性也有所降低。其中甲酯衍生物4b的的SI值与NCTD相当。 本论文测定了所有目标化合物的抗疱疹1型病毒(HSV-1)活性，结果显示所有NCTD衍生物都没有抗HSV-1活性。 本论文共设计合成了14个NCTD衍生物，其结构均经MS及1H NMR等图谱确证无误。初步总结了此类衍生物抗HIV-1的构效关系，为此类化合物的进一步研究奠定了基础，相关研究内容已发表在中文核心期刊《合成化学》(2009)杂志上。 收起