摘要: 随着人类社会进入老龄化，糖尿病患病率也逐年上升，已成为一种严重危害人类健康的流行病，因此对糖尿病的生理机制的研究和治疗是现代医学迫切需要解决的难题。实验发现糖尿病产生的重要原因之一是胰腺β细胞不能正常的分泌胰岛素。胰腺β细胞是一种被... 展开 随着人类社会进入老龄化，糖尿病患病率也逐年上升，已成为一种严重危害人类健康的流行病，因此对糖尿病的生理机制的研究和治疗是现代医学迫切需要解决的难题。实验发现糖尿病产生的重要原因之一是胰腺β细胞不能正常的分泌胰岛素。胰腺β细胞是一种被葡萄糖刺激后膜电位会呈现爆发式振荡的可兴奋细胞，它们呈团簇拥在一起称为胰岛。这些微观组织监控着血液中葡萄糖的浓度，并在葡萄糖浓度升高时膜电位去极化、胞内钙离子浓度升高诱导腺泡分泌胰岛素。由于胰岛素能帮助体内细胞吸收葡萄糖，因此，胰腺β细胞是否正常对于生物体保持血糖平衡起着十分重要的作用。本文正是从微观上对胰腺β细胞膜电位电活性进行理论研究，探讨了葡萄糖浓度、三磷酸肌醇(IP3)浓度、Ryanodine受体(RyR)通道激活程度、通道随机性等因素对胰腺β细胞膜电位的影响，这些结果对揭示胰腺β细胞的生理学机制及相关疾病的治疗具有重要的生物学和医学意义。 本文针对胰腺β细胞膜电位电活性的动力学机制，开展了以下几个方面的工作： 第一，在胰腺β细胞的数学模型中，首次提出了葡萄糖浓度对细胞膜电位电活性影响理论公式，即从理论上给出了内质网(ER)膜上三磷酸腺苷(ATP)驱动的Ca2+泵流(SERCA流)与葡萄糖浓度之间的数学表达式，分析和计算了葡萄糖浓度和IP3浓度对胰腺β细胞膜电位振荡形式的调控作用。发现：(1)只有当葡萄糖浓度高于刺激浓度的最小值时胰腺β细胞膜电位才能产生爆发式振荡，也就是引发胰岛素的正常释放，而这一刺激浓度的最小值是受到细胞中IP3浓度影响的。(2)正常生理条件下，IP3浓度在0.25到0.6μM之间振荡，因此要使胰腺β细胞正常行使生理功能分泌胰岛素，膜电位呈爆发式振荡的形式，就需要外界葡萄糖浓度达到10mM的刺激值。(3)首次考虑依赖于IP3浓度的IP3R通道的随机性对胰腺β细胞膜电位电活性的影响。发现：当IP3R通道数目有限，通道开关所引发的噪声比较明显时，噪声能够诱导膜电位从连续的钉形振荡变成不规则的爆发式振荡形式，并且细胞液内自由Ca2+浓度的平均值也将增加，表明IP3R通道随机开关噪声能够诱导细胞分泌胰岛素。 第二，在胰腺β细胞模型中，首次将Ryanodine受体(RyR)通道引入到胰腺β细胞膜电位电活性的动力学机制中。(1)发现当葡萄糖浓度低于刺激浓度的最小值时提高RyR通道的活性可以使膜电位从超极化的静息态变成爆发式振荡，从而诱使细胞分泌胰岛素。(2)特别地，适当激活RyR通道可以产生一种“复杂爆发式振荡”，而这种振荡形式以前只在很高葡萄糖浓度刺激的β细胞中被发现过，并且从模拟结果上来看这种振荡形式更加有利于胰岛素的释放。(3)利用相图进行分岔分析，揭示胰腺β细胞膜电位电活性的动力学机制，发现葡萄糖浓度变化会改变膜电位V的稳定线(Z形线)在相图中的位置，从而调控膜电位是处于振荡的活性相还是超极化的静息相；RyR通道的活性程度和打开率会影响细胞液内自由Ca2+浓度c的零渐近线的斜率，从而引发膜电位从静息态到爆发式振荡态的变化；对于不同的IP3浓度c的零渐近线在相图中升高或降低，于是对膜电位爆发式振荡的周期产生影响。对于RyR通道随机性所产生的内噪声的讨论，其结果显示RyR通道随机性对膜电位振荡形式所产生的影响没有IP3R通道的那么明显。 收起