摘要: 第一部分蓖麻碱在大鼠体内的药动学研究.我国是蓖麻种植大国，本课题对蓖麻的综合利用，以及西部地区的开发和建设有着积极的意义。 蓖麻碱是蓖麻中的主要毒素之一，具有一定的生物活性。在杀虫方面，对天幕毛虫、桃蚜和小菜蛾等3种害虫有不同程度... 展开 第一部分蓖麻碱在大鼠体内的药动学研究.我国是蓖麻种植大国，本课题对蓖麻的综合利用，以及西部地区的开发和建设有着积极的意义。 蓖麻碱是蓖麻中的主要毒素之一，具有一定的生物活性。在杀虫方面，对天幕毛虫、桃蚜和小菜蛾等3种害虫有不同程度的杀虫作用：在药理方面，蓖麻碱具有一定的肝保护作用和中枢神经兴奋作用，低剂量时具有改善记忆的效果，较大剂量时可作为工具药用于制备癫痫动物模型来筛选抗惊厥药。 本课题的目的是建立蓖麻碱的分析方法，研究蓖麻碱在SD大鼠体内的药动学特性，观察蓖麻碱在大鼠体内的组织分布和经尿、粪排泄的情况。 试验结果表明，大鼠灌胃蓖麻碱，动力学过程数据可用一室模型拟合；在大鼠体内的平均消除半衰期为60min，AUC与剂量呈线性相关，提示蓖麻碱在大鼠体内的处置属于线性动力学。 在预试验中，灌胃大鼠1.4mg/kg剂量时，雌性和雄性大鼠主要药动学参数分别为Cmax443±91ng·mL-1和518±45ng·mL-1，Tmax23.9±8.0min和23.3±4.8min，AUC0-tn48709±11757ng·mL-1·min和55976±10004ng·mL-1·min,AUC0-0052569±12950ng·mL-1·min和61005±11942ng·mL-1·min，t1/2分别为，60.6±10.9min和58.8±16.5min，雌性和雄性大鼠各动力学参数经组间均数t检验，均无显著差异(p＞O．05)。 在分别灌胃大鼠0.75，1.5，3.0mg/kg剂量时，低、中、高3个剂量的雄性大鼠主要药动学参数Cmax分别为222.8±14.4，520.6±73.8，940.6±88.9ng·mL-1，Tmax分别为21.4±8.2，24.7±7.3，24.4±7.8min，AUC0-tn分别为24608±3146，58113±6731，106504±13581ng·mL-1·min，AUC0-00分别为26917±4610，62645±7059，112034±14261ng·mL-1·min，t1/2分别为，64.O±8.1，60.5±6.0，54.8±4.2min，MRT分别为99.9±11.O，96.7±9.0，91.1±9.6min，各组雄性大鼠动力学参数tl/2和MRT经组间均数t检验，均无显著差异(p＞O.05)。AUC随着剂量的增加而增加。 灌胃1.5mg/kg蓖麻碱后，在大鼠体内广泛分布，其中胃的药物峰浓度最大：肺、胃和肠的药物峰浓度出现在5min，其余(肾、脾、心、肌、脑)的峰浓度都在60min出现，少数如血、肝和脂出现在15min；从灌胃后60min的药物分布来看，浓度大小依次为：胃＞肾＞肝＞脾＞血＞肺＞心＞肌＞肠＞脑＞脂；灌胃后24min的浓度分布大小依次为：胃＞肾＞肝＞血＞肠=脾＞肺＞心＞肌＞脑＞脂。 灌胃蓖麻碱后，少量蓖麻碱通过胆汁和尿液排泄，给药后24和48小时内，蓖麻碱在胆汁的累积排泄百分比为1.88％，尿液中的累积排泄百分比为5.12％，在粪便未检测到蓖麻碱。 第二部分重组人凋亡素2配体(Apo2L/TRAIL)在猴的药动学研究和肿瘤患者Ⅰ期临床的药动学研究 重组人凋亡素2配体(Apo2L/TRAIL)是我国目前正在开发研究的一类抗肿瘤新药。其临床前研究已获得国家食品药品监督管理局进入临床试验的批件(批件号：2005L01491)，目前已完成Ⅰ期临床研究。 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-relatedapoptosisinducingligand，TRAIL)或称凋亡素2配体(Apo2L)是TNF家族的新成员。TRAIL的受体有：死亡受体(DR)4和5；诱骗受体(DcR)1和2；以及OPG(osteoprotegerin)。TRAIL与受体TRAILR相结合启动细胞内的信号传导，在体外强烈诱导多种肿瘤细胞株凋亡，而正常组织细胞却对其不敏感，这一特点预示着其在肿瘤治疗方面有着广泛的应用前景。 本课题研究重组人凋亡素2配体(Apo2L/TRAIL)在猴的药物动力学特性和在肿瘤患者的药物动力学特性。 1．在猴的药动学特性 应用FunctionELISATMTRAIL/Apo2L试剂盒，检测和分析重组人凋亡素2配体，研究猴静脉注射重组人凋亡素2配体三个剂量后，血药浓度随时间的动态变化。并应用3p97药动学软件拟合药．时曲线，计算药物动力学参数；各剂量组间药动学参数的统计学分析应用组间t检验。 猴静脉注射三个剂量(1，2.5和10mg/kg)重组人凋亡素2配体的血药浓度-时间动态变化，符合二室模型的药动学分布特性。其药-时曲线下面积(AUC0→tn)分别为：992.9±430.6，2545±1434与12110±4872(μg·min·mL-1)，其AUC0→tn随着给药剂量增加而增加(p＜0.05)，但经剂量标准化校正后，三个剂量间则无显著性差异(p＞0.05)。消除半衰期(T1/2β)分别为：78.9±12.2，85.6±11.9与92.1±11.5(min)(p＞0.05)；平均滞留时间(MRT)分别为：24.6±9.9，31.5±22.8与31.5±13.7(min)(p＞0.05)。 猴静脉注射三个剂量重组人凋亡素2配体的药动学可用二室模型拟合；根据AUC0→tn以及T1/2β与剂量的关系，表明在该剂量范围内呈线性动力学特性。 2．在肿瘤患者的药动学特性 应用HumanTRAIL/TNFSFl0QuantikineELISA试剂盒，检测和分析重组人凋亡素2配体，研究肿瘤患者静脉滴注重组人凋亡素2配体四个剂量后，血药浓度随时间的动态变化。并应用3p97药动学软件拟合药-时曲线，计算药物动力学参数；各剂量组间药动学参数的统计学分析应用组间t检验。 肿瘤患者静脉滴注四个剂量(30，100，150，200μg·kg-1)重组人凋亡素2配体的单次或多次给药后的血药浓度-时间动态变化，符合二室模型的药动学分布特性。滴注后的药-时曲线下面积(AUC0→tn)分别为：13232±2238，30647±1130，49047±758与60958±1185(ng·min·mL-1)，AUC0→tn随着给药剂量增加而增加(p＜0.05)，但经剂量标准化校正后，低剂量AUC(30μg/kg)与其他四个剂量间有差异(p＜0.05)；Cmax分别为：388±260，694±93，1225±119，1488±153ng/ml；其与剂量间关系与滴注后的AUC情况相类似；消除半衰期(T1/2β)分别为：178.2±19.2，192.3±7.2，182.0±8.5与185.3±11.5(min)(p＞0.05)；平均滞留时间(MRT)分别为：58.1±9.4，50.44±5.8，46.3±2.0与46.8±6.9(min)(p＞0.05)。 肿瘤患者静脉滴注四个剂量重组人凋亡素2配体的药动学可用二室模型拟合；根据滴注后AUC0→tn以及T1/2β与剂量的关系，表明在该剂量范围内呈线性动力学特性。 根据在不同剂量经单剂量与多剂量给药后的结果比较，其t1/2均在184min左右，而给药间隔(τ)则为每日给药一次(即τ=24h)。鉴于τ＞＞t1/2，因此，虽为多次给药，也未见药物在体内积蓄，这将大大有利于临床给药方案的调整。 收起