摘要: 目的：ADC(Antibody-Drug-Conjugates),即抗体药物偶联物,其由肿瘤特异性单克隆抗体、有效的细胞毒性药物和一个稳定的连接臂组成.T-DM1是第一个抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤... 展开 目的：ADC(Antibody-Drug-Conjugates),即抗体药物偶联物,其由肿瘤特异性单克隆抗体、有效的细胞毒性药物和一个稳定的连接臂组成.T-DM1是第一个抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内,对Her-2阳性晚期乳腺癌患者疗具有较好的疗效.目前Kadcyla(T-DM1)已经在美国批准上市.现今Kadcyla还未进入国内市场,很多医药厂家开始研制T-DM1药物,但是文献早已报道连接的小分子maytansine具有一定的神经毒性,所以评价T-DM1药物中枢神经系统毒性是至关重要的,本研究重点探讨了两种T-DM1药物对中枢神经系统的毒性. 方法：两个不同厂家药物分别进行实验研究，受试物A，单次尾静脉注射溶媒和药物A(6mg/kg,20mg/kg和40mg/kg)，分别在给药前和给药后O.5h,4h,24h,48h,72h,5d,7d进行观察;受试物B，单次尾静脉注射溶媒、阳性对照药(Kadcyla)、药物B(6mg/kg,12 mg/kg和36 mg/kg)，分别在给药前和给药后1h,4h,24h,48h,72h，5d进行观察。采用功能观测组合(Function observational battery,FOB)实验方法，观察大鼠运动功能、感觉功能、自主活动等行为，评价药物对中枢神经系统的毒性。 结果：(1)在6mg/kg剂量下，A对大鼠中枢神经系统没有影响;在20mg/kg剂量下，给药后4h} A不同程度降低动物唤醒唤起反应、手指接近反应、触摸头部反应、惊恐反应，及出现震颤动物数(8只/10只)明显多于溶媒组(1只/9只)，之后时间点上述症状逐渐恢复。其他指标未见明显异常。在40mg/kg剂量下，给药后4h,48h, 72h, Sd均出现不同程度唤醒唤起反应、手指接近反应、触摸头部反应、惊恐反应降低，给药后7d上述指标均恢复;给药后4h和48h，出现震颤动物数明显多于溶媒组，与溶媒组有明显统计学差异(p＜0.05 )，给药后7d，该症状恢复。其他指标未见明显异常。(2)药物B，在36mg/kg剂量下，给药后4h，动物偶发震颤(5只/10只)，该结果与同剂量阳性对照品(4只/10只)结果一致，随着时间延长，动物逐渐恢复。 结论：文献报道提示，TDM1药物所连接的小分子maytansine，能够使小鼠后腿致残，且降低大鼠自主活动，所以，本研究结果发现受试物A和B出现不同程度的中枢神经系统症状，与其连接的药物分子的毒性相关。提示TDM1药物研发需特别关注小分子的神经毒性。 收起