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国家工程技术图书馆
2022年11月29日
摘要: 壳聚糖是由甲壳素进行脱乙酰之后得到的天然阳离子聚合物,在食品添加剂、止血敷料中的应用已经获得美国食品及药品监督管理局的批准。壳聚糖由于具有良好的生物活性、生物降解性能、生物相容性、生物黏附性、以及抗菌和抗真菌活性,具有十分广泛的应... 展开 壳聚糖是由甲壳素进行脱乙酰之后得到的天然阳离子聚合物,在食品添加剂、止血敷料中的应用已经获得美国食品及药品监督管理局的批准。壳聚糖由于具有良好的生物活性、生物降解性能、生物相容性、生物黏附性、以及抗菌和抗真菌活性,具有十分广泛的应用前景。大量的研究发现,壳聚糖的生物学功能与其物理化学性质密切相关,例如分子量、浓度、脱乙酰度等性质,但是壳聚糖自身阳离子浓度对生物学功能调控的系统性研究较少。壳聚糖是自然界中唯一带有阳离子的多糖,物理化学性质的改变都会直接影响阳离子浓度,从而影响壳聚糖与细胞之间的相互作用,以及与生长因子、脂质、DNA等带有负电荷物质之间的静电作用,进而影响壳聚糖的生物学功能。研究壳聚糖的阳离子浓度对细胞行为、基质分泌等方面的作用机制,对壳聚糖在生物医学领域中的设计应用具有重要的指导意义。 为此,本论文利用调控交联剂京尼平的浓度制备了具有不同阳离子浓度的羧甲基壳聚糖水凝胶,针对壳聚糖材料在表面功能化、组织工程、皮肤敷料和肿瘤治疗等方面的应用,探索了壳聚糖阳离子浓度对止血功能、成骨活性、基质分泌、矿化行为以及细胞凋亡等生物学功能的具体影响机制,主要内容如下: 1.骨植入器械表面不仅需要良好的成骨活性加速骨修复,还需要促凝血性能应对术中出血,并且形成的凝血蛋白块可以促进早期骨整合。针对金属植入物的表面兼具止血及成骨的功能化涂层要求,研究了壳聚糖阳离子浓度对止血及成骨性能的调控作用。研究结果表明壳聚糖阳离子浓度对对骨髓间充质干细胞(MSCs)的增殖、分化,以及凝血性能具有明显的调控作用。随着阳离子浓度降低可以增强涂层促进成骨的潜能,同时,可以通过影响凝血过程中的内源性凝血途径、血小板聚集和活化、红细胞活化促进止血。本实验中CMCS-5%样品具有最佳的阳离子浓度可以获得兼具最优的促进成骨分化和促凝血的活性,在植入物表面功能化改性中具有很大的应用潜力。通过调节壳聚糖水凝胶的交联度调控阳离子浓度可以为实现成骨活性和止血功能的结合提供了一条简单有效的途径。 2.目前植入器械的表面功能化多采用术中操作的方式,设计具有温敏特性和快速凝胶化行为的水凝胶对方便术中功能化涂层的制备具有重要意义。为了改善壳聚糖水凝胶的凝胶化行为,便于术中操作,我们在上述制备的具有良好细胞响应和止血性能的羧甲基壳聚糖水凝胶(CMCS-5%)中引入温敏壳聚糖水凝胶体系(CS+β-甘油磷酸钙),通过调控配比,得到优化成胶时间和细胞响应的壳聚糖杂化温敏水凝胶CMCS/CS-0.6,不仅保持了温敏特性(5分钟),而且具有良好的生物活性和化学稳定性。另外,利用物理/化学交联方式制备的CMCS/CS-0.6和化学交联的CMCS-5%构建了双层药物释放涂层,以活性肽作为药物模型,发现制备的双层涂层可以实现药物控释,有效减少表面黏附的细菌,并且促进成骨抑制炎症。这些发现对壳聚糖在表面功能化涂层实际应用具有重要意义,既能便于术操作,又可以针对临床要求装载生长因子或抗菌物质进行多功能化设计。 3.力学性能的提升对水凝胶材料在骨组织工程的应用以及成骨活性的提升具有重要意义。采用仿生矿化手段向壳聚糖水凝胶网络结构引入钙磷化合物形成矿化水凝胶,考察阳离子浓度对矿化行为的调控作用。利用碱性磷酸酶的酶促诱导作用,在壳聚糖水凝胶网络结构中成功制备了均匀复合的纳米尺寸的球形矿化相,得到的矿化壳聚糖水凝胶具有优异的力学性能和成骨活性。随着阳离子浓度降低会促进矿化产量的增多,力学性能提升越多,其中交联度最高的CMCS-10%矿化后弹性模量为130.49±9.53kPa,提升约15倍。酶促仿生矿化手段作为壳聚糖水凝胶力学性能改善以及成骨性能优化的一个有效策略,有望在骨组织工程中得到广泛应用。 4.设计兼具优良创面愈合性能和抑制增生性瘢痕形成的高性能创面敷料对伤口愈合具有重要的意义。本章特别考察壳聚糖阳离子浓度对伤口愈合和抑制疤痕肥大化的调控作用。随着阳离子浓度的降低,壳聚糖敷料对伤口愈合和抑制疤痕肥大化的能力先增强后减弱,在GN/CMCS-5%表现出抑制疤痕肥大化的最佳潜力。实验结果表明,具有最佳阳离子浓度的敷料(为5%实验组)可以通过抑制α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达和促进I型基质金属蛋白酶(MMP-1)的分泌有效预防增生性瘢痕的生成。此外,添加2%(V/V)芦荟凝胶的GN/CMCS-5%敷料具有无疤痕愈合的潜力。壳聚糖阳离子浓度在创面愈合过程中的有效调控机制有望在高质量修复和抑制肥大瘢痕生成的壳聚糖敷料设计中提供重要的指导作用。 5.阳离子对肿瘤细胞细胞膜的破坏作用是常见抗癌材料的设计策略。本章探讨了壳聚糖的阳离子浓度对肿瘤细胞生长的破坏和抑制作用。实验结果表明,壳聚糖阳离子对肿瘤细胞的生长表现出明显的抑制作用,低交联度水凝胶具有的较高阳离子浓度不仅通过阳离子的静电吸附对细胞膜完整性造成破坏杀死肿瘤细胞,同时还会引起细胞DNA损伤,刺激线粒体释放细胞色素C介导细胞凋亡,阳离子浓度最高的CMCS-1.25%表面凋亡和坏死的肿瘤细胞占比高达64.24%。该研究探讨了壳聚糖阳离子浓度对肿瘤细胞凋亡的调控作用,得到的低交联度的壳聚糖水凝胶(CMCS-1.25%)有望作为高效且无毒副作用的抗癌材料。 收起
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