摘要: 高血压是一种由遗传和环境危险因素引起的复杂疾病，是导致老年人群死亡和疾病高发的最常见原因，是各类心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、。肾衰竭和心力衰竭等)最重要的危险因素之一。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)是一类蛋... 展开 高血压是一种由遗传和环境危险因素引起的复杂疾病，是导致老年人群死亡和疾病高发的最常见原因，是各类心血管疾病(动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、。肾衰竭和心力衰竭等)最重要的危险因素之一。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，在染色体的结构修饰和基因表达调控方面发挥着重要作用。HDAC的多个亚型与高血压及其相关血管疾病的生理病理过程密切相关，但相关的作用机制也有待进一步阐明。 在前期研究中，本课题组发现了以联苯环为Cap基团、脲基取代的苯环为Linker、异羟肟酸为Zn2+螯合基团(ZBG)的化合物BY-4对HDAC6具有较强的抑制活性(IC50=68nM)，并对其它HDACs亚型有一定的选择性(7-27倍)。BY-4对1×10-6mol/L的α-肾上腺素能受体激动剂苯。肾上腺素(Phe)和60mmol/LKCl预收缩的小鼠主动脉血管环，在3-100μM浓度范围内，呈剂量依赖性血管舒张，舒张率达到100％。BY-4舒张血管效果显著强于阳性对照药SAHA，预示该类化合物具有调节血压和治疗高血压的潜在前景。因此，本研究以BY-4的结构为基础，对其Cap药效团、Linker连接区以及ZBG三部分分别进行了修饰。分别以吲哚环、萘环和联苯环作为Cap基团，以酰胺、脲基取代的苯环作为Linker基团，以异羟肟酸、甲酯、羧酸、甲酰胺和酰肼作为ZBGs，设计、合成了系列Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ共三个系列HDAC6抑制剂。 在HDAC6抑制活性评价中，大多数系列Ⅰ化合物在1μM浓度下，对HDAC6表现出较强的抑制作用，其中化合物XCY-A2和XCY-A4对HDAC6的抑制率分别为98.8％和96.6％，与阳性对照药SAHA(抑制率为99.1％)相当。系列Ⅱ中大多数化合物在1μM浓度下对HDAC6也表现出较强的抑制作用，化合物XCY-C2和XCY-C4对HDAC6的抑制率分别为98.5％和94.3％。在系列Ⅲ化合物中，当ZBG为异羟肟酸时活性最好，化合物XCY-D5、XCY-D6、XCY-D7、XCY-D8和XCY-D11对HDAC6的抑制率分别为98.4％、97.8％、84.5％、99.1％和98.1％，而当ZBG为甲酯、羧酸、甲酰胺和酰肼时，化合物对HDAC6没有抑制作用。 在体外血管舒张活性测试中，部分化合物具有一定的血管舒张作用。当小鼠胸主动脉血管环暴露于1×10-6mol/L的α-肾上腺素能受体激动剂苯肾上腺素(Phe)以诱导收缩时，在3-300μM浓度下，系列I中化合物XCY-A3对C57BL/6小鼠胸主动脉离体血管环的最大舒张率为39.70％。系列Ⅱ中化合物XCY-C1的舒张血管效果最好，最大舒张率为11.20％。系列Ⅲ中化合物XCY-D7的最大舒张率为23.60％，XCY-D8的最大舒张率为21.61％，XCY-D10的最大舒张率为36.83％。当小鼠胸主动脉血管环暴露于60mmol/LKCl以诱导收缩时，在3-300gM浓度下，化合物XCY-A3、XCY-A4、XCY-C1、XCY-C2、XCY-C4、XCY-D10和XCY-D13均能在一定程度上舒张由60mMKCI诱导的血管收缩。系列I中化合物XCY-A3的最大舒张率为13.96％，XCY-A4的最大舒张率为16.01％。系列Ⅱ中化合物XCY-C1的最大舒张率为23.49％，XCY-C2的最大舒张率为22.35％，XCY-C4的最大舒张率为1.93％。系列Ⅲ中化合物XCY-D10的最大舒张率为72.49％，XCY-D13的最大舒张率为60.26％。该研究为进一步开发新型HDAC6抑制剂和探讨HDAC6在高血压及其相关的血管疾病中的作用奠定了一定基础。 收起