摘要: 目的：a.设计并合成查尔酮异甘草素类化合物；b.设计并合成含氟查尔酮异甘草素类化合物；c.对在间苯二酚中的Mannich反应应用的扩展，并利用Mannich反应合成查尔酮异甘草素Mannich碱类化合物；d.对上述三类化合物分别评价其对抑制子宫颈癌细胞的细胞增... 展开 目的：a.设计并合成查尔酮异甘草素类化合物；b.设计并合成含氟查尔酮异甘草素类化合物；c.对在间苯二酚中的Mannich反应应用的扩展，并利用Mannich反应合成查尔酮异甘草素Mannich碱类化合物；d.对上述三类化合物分别评价其对抑制子宫颈癌细胞的细胞增殖和促癌细胞凋亡作用；e.结合优势基团合成目标化合物XVII，对目标化合物评价其抗宫颈癌细胞活性。 方法：a.利用Claisen-Schmidt反应原理，通过微波固相合成5种目标化合物(I-V)，并进行结构表征；b.利用经典Claisen-Schmidt反应，在低温、碱性条件下合成7种目标化合物(VI-XII)，并进行结构表征；c.以间苯二酚、甲醛为原料、以两种含氮的化合物(叔丁胺和吡咯烷)为胺类物质，探索间苯二酚 Mannich反应的最佳条件；并利用异甘草素中的间苯二酚结构进行Mannich反应，以醋酸为溶媒，浓盐酸作催化剂的条件下合成4种含氮的Mannich碱的目标化合物(XIII-XVI)；d.以 SiHa(人子宫颈鳞癌细胞)和HeLa(子宫颈癌细胞)细胞株作为体外模型，利用MTT法考察目标化合物对宫颈癌细胞增殖的抑制活性，然后利用流式细胞仪测定目标化合物对宫颈癌细胞促凋亡作用。e.通过对三类物质的抗癌活性研究对比，合成最终化合物 XVII，利用MTT法考察目标化合物对宫颈癌细胞增殖的抑制活性，然后利用流式细胞仪测定目标化合物对宫颈癌细胞促凋亡作用。 结果：a.快速高效合成了5个查尔酮异甘草素类化合物，其结构经1H-NMR，13C-NMR谱确认，产率在38.75%~58.9%；b.在较温和的条件下合成7个含氟查尔酮异甘草素类化合物，其结构经1H-NMR谱确认，产率在23.5%~45.2%；c.间苯二酚的Mannich反应得到证明；并在间苯二酚Mnanich反应的基础上合成4个异甘草素类化合物，其结构经1H-NMR谱确认，产率在7.5%~12.6%；d.在第一类化合物I-V中，对SiHa细胞的IC50在0.082~75.21μg·mL-1，对HeLa细胞的IC50在6.87~62.4μg·mL-1，IC50以化合物IV在对SiHa细胞干预72 h为最低，0.082μg·mL-1，在对HeLa细胞干预72 h为最低，6.87μg·mL-1；流式细胞仪的结果为，对SiHa细胞的总凋亡率在8.4%~43.6%，对HeLa细胞的总凋亡率在6.87%~62.4%；以化合物I，在浓度为100μg·mL-1对SiHa细胞的总凋亡率最高，43.6%，以化合物II，在浓度为25μg·mL-1对HeLa细胞的总凋亡率最高，92.3%。在第二类化合物VI-XII中，对SiHa细胞的IC50在3.35~25.21μg·mL-1，对HeLa细胞的IC50在10.25~42.54μg·mL-1，IC50以化合物VII在对SiHa细胞干预72 h为最低，3.35μg·mL-1，以化合物VII在对HeLa细胞干预72 h为最低，10.25μg·mL-1；在第三类化合物XIII-XVI中，对SiHa细胞的IC50在2.36~15.35μg·mL-1，对HeLa细胞的IC50在1.36~23.35μg·mL-1，IC50以化合物XV在对SiHa细胞干预72 h为最低，2.36μg·mL-1，以化合物XV在对HeLa细胞干预72 h为最低，6.87μg·mL-1。e.通过对三类物质的抗癌活性研究对比，合成最终化合物XVII，并计算其IC50，然后利用流式细胞仪测定目标化合物对宫颈癌细胞促凋亡作用。 结论：通过三类不同的合成途径合成三类甘草查尔酮类化合物，并且对其目标化合物进行结构鉴定；各类甘草查尔酮类化合物对SiHa细胞和HeLa细胞表现出较显著的抑制活性和促进凋亡作用；然后结合三类化合物的构效关系，合成目标化合物XVII，得到较强的抑制宫颈癌细胞增殖和促宫颈癌细胞的凋亡作用。此结果对从甘草查尔酮异甘草素类衍生物中筛选出具有抗子宫颈癌的有效候选药物奠定重要的基础。 收起