摘要: 内吗啡肽(endomorphins，EMs)是1997年发现的高激动性、高选择性、内源性的μ-阿片受体(μOR)激动剂。经过十多年的研究发现EMs具有广泛的药理学和生理学活性。我们的研究发现endomorphin 1(10-9-10-6 M，EM1)，endomorphin 2(10-9-10-6M，EM2)能够剂量... 展开 内吗啡肽(endomorphins，EMs)是1997年发现的高激动性、高选择性、内源性的μ-阿片受体(μOR)激动剂。经过十多年的研究发现EMs具有广泛的药理学和生理学活性。我们的研究发现endomorphin 1(10-9-10-6 M，EM1)，endomorphin 2(10-9-10-6M，EM2)能够剂量依赖地显著增强小鼠结肠的环形肌和纵形肌运动的基础收缩。阿托品(10-5M)，L-NAME(10-4 M)，吲哚美欣(10-4 M)，酚妥拉明(10-5M)，普洛奈尔(10-6M)，二甲麦角新甲(3×10-5M)，六甲胺(10-4 M)不能显著拮抗EMs(10-7 M)诱导结肠环形肌和纵形肌的自主收缩，而纳络酮(10-5M)和河豚毒素(10-7 M)能完全拮抗此收缩效应。Naltrindole(NTI)(10-6M)并不能显著拮抗EMs诱导的近端结肠环形肌和远端结肠纵形肌收缩。Nor-binaltorphimine(nor-BNI)(3×10-6M)能够显著减弱EMs诱导的结肠纵形肌的收缩作用。值得注意的是，β-funaltrexamine(β-FNA)(6×10-6 M)不能完全拮抗EM2引起的结肠环形肌收缩。Naloxonazine(10-6M)完全抑制了EM1，EM2(10-7M)引起的结肠环形肌，纵形肌收缩，但这种抑制收缩作用仅部分可逆。同时，我们利用四氧嘧啶造糖尿病模型的方法研究了EMs对糖尿病小鼠结肠运动功能的调节作用，并发现与非糖尿病小鼠相比，EM1、EM2和carbachol诱导的结肠收缩作用都明显减弱。但是，与非糖尿病小鼠相比其调节机制却没有显著改变。 另外，我们合成了一系列EMs和morphiceptin的类似物并测定了它们的生理活性。我们发现类似物[D-1-Nal4]EM2(10-8-10-5M)只能够十分微弱的增强小鼠远端结肠纵行肌的收缩，而且这种作用比EM2弱很多。但是当标本与[D-1-Nal4]-EM2预孵育5min之后能够剂量依赖(10-8-10-5M，浓度呈半对数增长)地拮抗EM1和EM2(10-7M)诱导的远端结肠纵行肌的收缩。类似物[1-Nal3]EM2(10-9-10-6M，浓度呈半对数增长)和[D-1-Nal3]morphiceptin(10-9-10-6M，浓度呈半对数增长)能够显著地、剂量依赖地增强远端结肠纵行肌和近端结肠环形肌基础收缩作用。由[1-Nal3]EM2和[D-1-Nal3]morphiceptin 引起的Emax分别是50.75±1.53％和56.42±1.48％。[1-Nal3]EM2和[D-1-Nal3]morphiceptin的EC50值(分别是34.84±6.06nM和55.21±11.49nM)比EM1(8.27±3.21nM)和EM2(7.97±2.97nM)稍高但比吗啡(229±31nM)低。这两个类似物诱导结肠收缩的机理与EMs是类似的。所不同的是，我们发现nor-BNI(10-6M)能够显著减弱类似物[D-1-Nal3]morphiceptin(10-6M)-诱导的远端结肠纵行肌的收缩作用(与EM2相似)，但不能够显著减弱[1-Nal3]EM2(10-6M)-诱导的远端结肠纵行肌的收缩作用(与EM2不同)。然而与nor-BNI相反，NTI(10-6M)能够显著减弱[1-Nal3]EM2(10-6 M)但不能够显著减弱[D-1-Nal3]morphiceptin(10-6 M)诱导的远端结肠纵行肌的收缩作用。另外，与EMs一样，β-FNA(2.5×10-6M)，naloxonazine(10-6M)和naloxone(10-5M)都能够显著减弱[1-Nal3]EM2-(10-6M)和[D-1-Nal3]-morphiceptin-(10-6M)诱导的远端结肠纵行肌和近端结肠环形肌基础收缩作用。 这些结果表明，EM1、EM2、[1-Nal3]EM2、[D-1-Nal4]EM2和[D-1-Nal3]-morphiceptin对小鼠结肠肠运动具有显著的调节作用，而且这种调节作用是通过激活内源性阿片受体(主要是μOR)而实现的。 收起