摘要: 内吗啡肽1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2，EM-1)和内吗啡2(Tyr-Pro-Phe-Phe,EM-2)是近年来发现的人体内生的，高选择性，高激动的μ-阿片受体的激动剂。它们具有最小阿片肽结构单元，并且具有强效的镇痛作用，但又有酶解稳定性不好，不易穿过血脑屏障的缺点，因... 展开 内吗啡肽1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2，EM-1)和内吗啡2(Tyr-Pro-Phe-Phe,EM-2)是近年来发现的人体内生的，高选择性，高激动的μ-阿片受体的激动剂。它们具有最小阿片肽结构单元，并且具有强效的镇痛作用，但又有酶解稳定性不好，不易穿过血脑屏障的缺点，因此人们多以EMs为模板来设计新的类似物。但其结构柔性以及并未明确的构效关系，也大大阻碍了以其结构为模板的痛觉调节药物的研发。 本论文为了寻找新的具有更高μ阿片受体结合活性的EM-2的类似物，利用比较分子场分析方法(comparative molecular field analysis，CoMFA)方法，选择21个EM-2的类似物，进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。为了获得有统计意义的CoMFA模型，收集了许多不同实验的活性和结构数据，来进行CoMFA研究。最终所建立的CoMFA模型具有较好的预测性(q2=0.634，R2=0.970)。又选择了六个已知活性的类似物对于所建立的模型进行了验证，预测活性与实验测定的活性具有一致性。在该模型的基础上，设计了多个类似物，并预测了相应的活性值。本文为设计和寻找新的高结合活性EM-2类似物提供了有指导价值的信息。 收起