二甲双胍对抑郁症大鼠抑郁样行为的影响及其分子机制OA

目的 观察二甲双胍对抑郁症大鼠抑郁样行为的影响,并探讨其可能的机制.方法 将60只SD大鼠随机分为6组(每组10只),除正常对照组外均给予慢性不可预见性应激压力刺激建立大鼠抑郁症模型,其中二甲双胍组腹腔注射二甲双胍100 mg/kg、PI3K/Akt抑制剂组腹腔注射PI3K/Akt抑制剂NVP-BEZ23522.5 mg/kg、二甲双胍+抑制剂组腹腔注射二甲双胍100 mg/kg+NVP-BEZ23522.5 mg/kg、雷帕霉素组灌胃给予雷帕霉素2 mg/kg;模型组及正常对照组腹腔注射10 mL/kg生理盐水,连续14 d.各组大鼠给药结束后,进行蔗糖水消耗实验、旷场实验、强迫游泳和悬尾不动实验,分别记录糖水偏爱率、旷场中央运动距离、强迫游泳不动时间、悬尾不动时间.处死后取海马组织,透射电镜观察神经元结构及自噬现象,TUNEL染色法检测神经元凋亡率,免疫组化法检测LC3B、p-mTOR表达,Western blotting法检测PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白(PI3K、p-PI3K、Akt、Akt、mTOR、p-mTOR)及下游相关蛋白(Atg13、Bcl2、Beclin1)表达.结果 与正常对照组比较,模型组大鼠出现精神萎靡、眼睛无神、快感缺失、绝望无助及探索兴趣减少等抑郁样行为,海马神经元损伤、凋亡及自噬等病理现象加重,PI3K/Akt抑制剂组及雷帕霉素组大鼠上述症状较模型组进一步加重;二甲双胍组大鼠上述现象明显较模型组明显减轻,二甲双胍+抑制剂组大鼠上述症状与模型组相近.糖水偏爱率、旷场中央运动距离及海马组织p-mTOR、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、Bcl2蛋白表达,PI3K/Akt抑制剂组、雷帕霉素组<模型组、二甲双胍+抑制剂组<正常对照组、二甲双胍组(P均<0.05).悬尾不动时间、强迫游泳不动时间、神经元凋亡率及海马组织LC3B、Beclin1、Atg13蛋白表达,PI3K/Akt抑制剂组、雷帕霉素组>模型组、二甲双胍+抑制剂组>正常对照组、二甲双胍组(P均<0.05).结论 二甲双胍可减轻抑郁症大鼠的抑郁样行为,其机制可能与促进PI3K/Akt/mTOR通路磷酸化激活、抑制海马神经元自噬及凋亡有关.